十余年攻关！清华团队取得免疫学研究新突破
疫苗是守护健康的“隐形护盾”
帮助人体构筑免疫屏障
快速对抗病原体的入侵
然而
有的疫苗注射多次仍无法实现长期保护
有的疫苗注射一次便保护一生
如何让疫苗效果更持久？
如何尽早准确评价疫苗？
如何更理性地设计疫苗？
清华大学医学院祁海教授团队
十余年攻关“免疫记忆”难题
近期取得免疫学研究新突破
发现B细胞记忆关键控制因子和调控机制
为未来优化疫苗设计
实现持久免疫保护
提供了新靶点和新路径
十余年持续攻关
为优化疫苗探寻新思路
十几年前起
祁海教授团队就开始借助动物模型
深入研究免疫记忆产生的机制
尤其聚焦B细胞如何持久产生抗体保护
使人体长时间不被同样的病毒感染
为疫苗长效守护人类健康探寻新思路
祁海教授（左二）指导学生实验
接种疫苗可以刺激人体免疫系统
产生针对相应病原体的抗体
当人体被同一病原体再次感染时
免疫系统会根据其原有的记忆
制造更多抗体来阻止病原体的伤害
这种免疫记忆主要
由T细胞和B细胞承载
这些细胞越多、存活越久
再次应答能力越强
人体的免疫记忆就越长久、越强烈
人体就越能抵抗感染、维持健康
当前多数疫苗的研制仅仅依靠经验与试错
极少疫苗是基于人们对免疫机制的理解
而被理性设计出来
也很少有统一的理论框架
解释清楚记忆细胞如何长久存活
如何长期保持其再应答能力
2017年
祁海教授团队鉴定发现了
记忆B细胞的前体细胞
探究这种前体细胞的内部机制可实现两个目标
一是让记忆B细胞活得久
随时召唤它与传染病作斗争
二是让记忆B细胞
反复参与生发中心的反应
有可能形成广谱中和抗体
应对多种病毒的变异
这项研究为进一步探索免疫机制奠定了基础
拨开免疫迷雾
揭示疫苗持久保护的奥秘
祁海教授团队在深入研究前体细胞时
发现了关键调控因子ZFP318对B细胞
免疫记忆的重要性
他们通过构建动物模型
观察到表达ZFP318的记忆B细胞
在面对同一病原体再次入侵时
能够作出比初次应答
更快、更强的免疫反应
从而可以帮助更迅速地消灭病原体
又通过比较三类不同的疫苗
进一步证明了ZFP318控制着
记忆B细胞的再应答能力
有助于机体产生长久而强烈的免疫记忆
可作为评价疫苗的重要标志
ZFP318保护B细胞免疫记忆力
今年6月17日
基于这项研究发现的论文
《B细胞记忆应答依赖于ZFP318
对线粒体功能的调控》
（High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent
transcriptional regulation of
mitochondrial function）
在《免疫》期刊（Immunity）上发表
然而
想要使疫苗具有持久的保护性
还需要研究记忆B细胞如何长久存活
如何长期保持其再应答能力
从而促进广谱中和抗体疫苗的设计和制备
这背后的一个难题在于
记忆B细胞再次接受抗原刺激时
如何重新参与生发中心的反应
积累细胞的高频突变
IRF4表观印迹调控B细胞分化模型
生发中心如同
B细胞在免疫应答旅程中的驿站
祁海教授团队发现了
让B细胞反复回到生发中心“充电”的分子机制
首次提出表观遗传进行性记录
每一个B细胞及其后代的免疫刺激史
进而影响细胞命运决定过程的理论
未来通过人为调控这一分子机制
可使抗体更加成熟
获取更多突变
从而提高产生广谱中和抗体的可能
有助于更大程度地保护人类健康
相关研究论文
《表观遗传记录史揭示的BLIMP1-BACH2
平衡决定记忆B细胞再激活的分化命运》
（Epigenetic recording of stimulation
history reveals BLIMP1–BACH2
balance in determining memory B cell
fate upon recall challenge）
在今年7月5日发表于
《自然·免疫学》期刊（Nature Immunology）
努力改造世界
让研究成果惠及更多人
疫苗的研发
通常离不开临床试验
而这需要较大的人群基数
并且费用非常昂贵
如何在没有真正做临床试验之前
寻找到一些生物标志物帮助评价疫苗
祁海教授团队的研究成果给出了一个答案
一方面
ZFP318可以作为疫苗效用强度
和持久性的指标
有可能成为评价疫苗的替代终点
另一方面
通过添加疫苗佐剂
提高记忆B细胞中ZFP318的表达水平
能够使疫苗保护更强烈、更持久
祁海教授团队“免疫记忆”攻关小组
祁海教授团队的研究成果
也为自身免疫性疾病的治疗提供了助力
这些疾病的产生
主要源于免疫系统把自身正常组织
作为一个错误靶向进行攻击
如果理解了免疫记忆背后的机制
就可以定向删除错误的记忆
从而有助于治疗这些疾病
“当前还有很多疾病无法缓解和根治
想要解决这些问题
不仅要做好临床诊治
还要深入理解这些疾病背后的机制
从更根本层面探究如何扭转这些过程”
祁海教授表示
没有深入的研究
不可能有突破性的治疗方法
要把基础研究和临床诊治结合起来
临床试验才是最终阶段
可以检验理论是否能够改造世界
“我们要改造世界
希望用我们的力量改善医疗现状
推动一些疑难疾病的诊治
尽力帮助更多人
这是我们的责任和使命”
记者｜吴一凡
视频｜视频中心
摄影｜李宙
排版&编辑｜魏明
责编｜苑洁
审核｜许亮
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联系邮箱：thuxwzx@tsinghua.edu.cn
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